不得不说,在探索自闭症的基因上,我们目前还是很失败。我们没能找到任何一个明确导致自闭症的基因突变。

在过去的十年里,科学家们已经发现了数百种与自闭症有关的基因,它们的突变会影响大脑的发育,增加自闭症的风险。这些基因主要来自DNA中直接编码蛋白质的部分,它们直接导致了25%的自闭症病例

然而人类的基因组真的是很大,三十亿个碱基对,这么长的DNA链中,实际上只有2%会明确编码蛋白质,剩下的98%被称为非编码DNA,一度被认为毫无功能,是基因组中的“垃圾基因”。

现在科学家证实了,这些“垃圾基因”也不是全无影响!本周发表在《科学》杂志上的一项最新研究表明,非编码DNA的突变也对自闭症的产生具有影响,而且令人惊讶的是,这种变化的遗传更多是来自于父亲的[1]!这项研究来自加利福尼亚大学圣地亚哥分校Jonathan Sebat教授团队,这位大牛致力于神经精神疾病的分子基础研究,是测序与自闭症领域的专家。

爸爸把“垃圾基因”中70%与自闭症有关的结构突变传给了孩子

Jonathan Sebat

对自闭症的基因研究一直都集中在与编码蛋白相关的“新生突变(de novo mutation)”上,指的是个体自发产生的基因突变,而非来自父母。研究它们也是有道理的,这类新生突变纵然不多见,却是自闭症的主要影响因素,会导致25%-30%的病例[2,3]。

现在我们知道,非编码区并不是冗余不做事的,它包括了很多具有转录调节功能的原件,包括我们今天要讲的顺式调节原件(CRE)——这个名字有些陌生,换个名字大家可能会更熟悉,增强子、启动子、沉默子,这些就是所谓的顺式调节原件了。它们能够调节附近的基因表达,是遗传调控网络的重要组成部分呢。而这么重要的DNA,在一直以来的研究中都是被忽略的。

Sebat教授和他的同事们对这些非编码DNA特别感兴趣。考虑到在全基因组范围内,那么多的单碱基突变中找到非编码DNA的突变确实有点难了,目前的技术还不成熟,研究者们决定把目光放到DNA原件的结构突变上。

所谓结构突变(SVs)指的就是染色体的缺失、重复、插入、倒置[4]这些变化,它们也比单碱基突变更容易导致对转录调控功能的影响

爸爸把“垃圾基因”中70%与自闭症有关的结构突变传给了孩子

在Human Longevity与Illumina两家著名测序公司的协助之下,研究者们对829个家庭进行了全基因组测序(WGS),每个家庭至少有一名自闭症患儿,测序对象还包括他们的兄弟姐妹和双亲。最终测序结果包括了880名自闭症患者,和630名健康的他们的兄弟姐妹。这些自闭症患者都已经排除了新生突变的影响,以保证对CRE-SVs分析的敏感性。

用专业软件[5]进行分析之后,研究者们发现,每个个体平均具有3746个结构突变,这也是实在太多了,所以研究者进行了进一步的筛选,找出了那些“如果突变,造成的影响可能更大”的区域。解释一下就是,这些区域在大部分人的基因组中都是比较保守的,很少发生突变,那么它们一旦突变,造成的变化更可能有害。这些被筛选出来的区域,包括能够影响大脑发育过程的关键基因的调控位点

对结果的分析让研究者大吃一惊!这些来自非编码区的结构突变,对自闭症也是有影响的,这不出研究者的意料,令人吃惊的是,这些有影响的结构突变,遗传上更多是来自于父亲的

让我们来看一下数据。来自母亲的结构突变遗传率在47.7%,接近50%,这是很合理的,毕竟讲道理,生殖细胞嘛差不多是体细胞的一半。但是来自父亲的结构突变遗传率竟然达到了70.9%!这可不是一点点实验误差能够解释得了的了。

随后研究者在另外一个无关的队列中对这种联系进行了验证。这个队列包含1171个家庭,共计测序了6105个人。分析结果同样显示,与自闭症相关的结构突变更多地来自于父亲!

不过验证队列的数据与原始队列略有差异,这里父源结构突变的遗传率达到了59.6%,比70.9%要少一些。研究者认为,一方面是队列之间必然存在差异,另一方面原始队列排除了新生突变的影响,数据略高也是比较正常的。

爸爸把“垃圾基因”中70%与自闭症有关的结构突变传给了孩子

两个队列双亲结构突变遗传率的对比

共计2600个家庭,9274人的全基因组数据充分说明,自闭症与来自父亲的CRE-SVs具有显著的关系

这些结构突变影响很多关键基因的活性,例如CNTN4,LEOP1,RAF1和MEST。就说说LEO1吧,它是一种明确与自闭症有关的基因,其他研究已经观察到自闭症中存在LEO1的两种功能缺失型突变了[6,7]。

总的来说,研究者认为遗传的顺式调控元件结构突变将导致0.77%的自闭症病例,编码区的结构突变会导致1.21%的病例。另外,虽然本研究中没有观察到非编码区结构突变的新生突变,但是研究者认为,这种情况只是极其罕见,我们并不能够排除它对自闭症发展的影响。

爸爸把“垃圾基因”中70%与自闭症有关的结构突变传给了孩子

以往,研究者们都是倾向于认为自闭症的遗传因素是更多来自母亲的。因为女性的自闭症发病率较低,所以或许在携带同样遗传因素的情况下,或许女性对这些“疾病基因”的耐性要更强一些,不过获得了她遗传基因的儿子就会较容易发病了。实际上,以往对于编码区新生突变的测序研究结果也是符合这个想法的[8,9,10]。

但是这项研究的结果又是怎么回事呢?来自父亲的“垃圾基因”竟然对自闭症会有这么大的影响!

对于这个令人意外的结果,研究者们也给出了一些猜测。他们认为,自闭症的遗传模型可能远比我们想像的要复杂,他们提出了一种新的模型——自闭症的遗传风险是来自两个方面的,一方面是来自母亲的编码区突变,这部分具有较大的影响;另一方面是来自父亲的非编码区突变,这部分的影响较前者小一些,并且与前者结合在一起的时候表现出对自闭症的明显影响。

不管怎么说,从这项研究结果来看,我们再也不能忽视非编码DNA啦,它们也是很重要的,并不是“垃圾基因”呀~